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解码2023诺贝尔生理学或医学奖:预防治疗肿瘤才是真正的“王炸”?!

  2023年诺贝尔生理学或医学奖宣布授予德国生物技术公司BioNTech的卡塔琳·卡里科(Katalin Karikó)、美国宾夕法尼亚大学教授德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在核苷碱基修饰方面的发现,这些发现使得针对COVID-19的有效mRNA疫苗得以开发。据诺贝尔基金会,2023年的诺奖获得者将额外获得100万瑞典克朗(约合65万人民币),奖金金额升至1100万瑞典克朗(约合715万人民币)。据称,这将是诺贝尔奖一百多年历史上的最高奖金金额。

  其中,卡塔琳·卡里科的经历备受关注。2021年新华社转载了一篇关于卡塔琳·卡里科的介绍,报道称她是匈牙利屠夫的女儿,从小想成为科学家,尽管她自己从没见过这样的人。她20多岁迁居美国,但几十年都没有固定职位,一直游走于学术界边缘,在很多年里,她在宾夕法尼亚大学的工作一直岌岌可危:从一个实验室转到另一个实验室,靠一位又一位资深科学家把她纳入团队,年收入从未超过6万美元。就此状况,在接受采访时,她耸耸肩说:“冷板凳就在那里,科学充满魅力。管他呢?”

  在这种无畏的精神下,对于mRNA疫苗的研究,卡塔琳·卡里科始终坚持不懈。并且,在新冠疫情暴发时,卡塔琳·卡里与宾夕法尼亚大学德鲁·韦斯曼博士所做的研究工作为辉瑞-拜恩泰科及莫德纳疫苗奠定了基础,他们也成为研发新冠肺炎疫苗的英雄之一。就此,莫德纳联合创始人Chien也表示:“包括莫德纳内的所有mRNA公司都归功于卡里科和韦斯曼的原创工作。如果没有他们的发现,mRNA疫苗将不会像现在这样先进。”

  但在学界看来,预防治疗肿瘤才是mRNA疫苗真正的王炸。中国优生科学协会妇儿免疫学分会秘书长王月丹表示,mRNA疫苗特别适合做肿瘤疫苗。“即可以用于预防(比如WNT表位疫苗),也可以用于治疗性疫苗,甚至类似的mRNA技术可以用于体内制备CAR-T细胞治疗肿瘤。”

  全球癌症负担日益加重的现状成为医学领域面临的重大挑战。在此背景下,新的治疗方法和技术不断被探索,希望能够为患者提供更好的治疗机会。其中,随着新冠疫苗的快速研发和推广,mRNA技术在肿瘤治疗领域也受到广泛关注。在2023大湾区科学论坛生物医药与健康分论坛上,中国科学院院士、中国疾病预防控制中心原主任高福指出,mRNA将是生物医药革命性的变革,并呼吁投资人士关注mRNA疫苗新技术,mRNA在肿瘤等疾病方面将会是一个很好的方向。

  从早期关于mRNA在肿瘤治疗领域的基础研究,到目前全球各大药企及研究机构针对mRNA肿瘤疫苗的研发和临床试验,都显示了mRNA技术在癌症免疫治疗中的巨大潜力。2022年8月mRNA疫苗在治疗实体瘤取得新突破,Nature Medicine公布了临床数据。目前,多家公司正在开发编码新表位的mRNA疫苗,从而引发针对目标肿瘤的免疫反应。数十项临床试验正在测试将mRNA疫苗作为单一疗法或作为包括胰腺癌、结直肠癌和黑素瘤在内的各种癌症患者联合治疗的组成部分。

  花落mRNA疫苗

  卡里科1955年出生于匈牙利的索尔诺克,现任匈牙利塞格德大学教授和美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院兼职教授。韦斯曼1959年出生于美国马萨诸塞州,现任宾夕法尼亚大学RNA创新研究所所长。

  在此之前,两位科学家已因此获得了多项大奖,包括2022年美国科学突破奖(Breakthrough Prize)、2021年拉斯克基础医学研究奖(The Lasker Awards)、2023年盖尔德纳奖等。

  mRNA疫苗是一种利用信使RNA(mRNA)的分子副本来产生免疫反应的疫苗。此类疫苗将编码抗原的mRNA分子送入免疫细胞,免疫细胞使用设计好的mRNA作为模板来构建通常由病原体(如病毒)或癌细胞产生的外来蛋白质。这些蛋白质分子刺激适应性免疫反应,教导身体识别并摧毁相应的病原体或癌细胞。

  20世纪90年代末,卡里科和韦斯曼在复印研究论文时偶然相遇,之后开始研究mRNA作为一种潜在的治疗方法。2005年,他们在《Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA》发表一项重要发现:mRNA可以被改变并有效地输送到体内,以激活人体的保护性免疫系统。基于mRNA的疫苗引发了强大的免疫反应,包括攻击以前从未遇到过的特定传染病的高水平抗体。与其他疫苗不同,基于mRNA的疫苗任何时候都不需要注射活病毒或减毒病毒。这一发现对于推动mRNA的应用具有里程碑意义。

  当新冠疫情暴发时,卡里科和韦斯曼实验室工作的真正价值以最及时的方式显现出来。基于mRNA研发COVID-19疫苗引起了广泛关注,各公司致力于快速开发和部署疫苗以保护人们免受病毒感染。辉瑞/BioNTech和莫德纳都利用Karikó 和Weissman的技术来制造高效疫苗,以预防病毒引起的严重疾病和死亡。

  评奖委员会在当天发布的新闻公报中说,两位获奖者的研究成果“从根本上改变了对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解”,对于在新冠疫情期间开发有效的mRNA疫苗至关重要。在现代人类健康面临威胁时,获奖者的研究为疫苗前所未有的开发速度做出了重要贡献。

  自1901年以来,诺贝尔基金会一直向那些“为人类带来最大利益”的突破性成就颁发奖项。奖项颁发给物理、化学、生理学或医学、文学、和平和经济学领域相关的获奖者,目前,获得诺贝尔奖的人不到1000人。

  其中,诺贝尔生理学或医学奖已颁发了113次(截至2022年),其中1915年、1916年、1917年、1918年、1921年、1925年、1940年、1941年和1942年并未颁发。此前获得过生理学或医学奖的人只有225人,包括12名女性。

  预防治疗肿瘤才是真正“王炸”?

  在抗击新冠病毒中,mRNA疫苗功不可没。但mRNA疫苗远不止于在传染病领域可以做出贡献。

  如与韦斯曼在复印机旁的一次偶然碰面中,卡里科所说:“我是RNA科学家,我可以用mRNA造出一切。”

  在肿瘤预防治疗领域,mRNA也在制造“奇迹”中。

  受人口老龄化以及癌症主要风险因素变化推动,全球癌症负担不断加重。国际癌症研究机构(IARC)发布的全球癌症2020年统计数据对全世界185个国家/地区36种癌症的发病和死亡进行估算,提供了全球癌症负担的最新信息。据估计,2020年全球新发恶性肿瘤1930万例(不计非黑色素瘤皮肤癌为1810万例),全球恶性肿瘤死亡病例约为1000万例(不计非黑色素瘤皮肤癌为990万例)。预计到2040年,全球癌症负担将达到2840万例,比2020年增加47%。

  2020年全球恶性肿瘤发病第1位的是女性乳腺癌,约有230万例新发病例,占全部新发病例的11.7%,其次是肺癌(11.4%)、结直肠癌(10.0%)、前列腺癌(7.3%)和胃癌(5.6%)。肺癌仍然是恶性肿瘤死亡的主要原因,据估计2020年全球约有180万例肺癌死亡病例,占全部恶性肿瘤死亡病例的18%。

  WHO最新发布的统计数据显示,2020年中国新发癌症457万人,占全球23.7%;死亡人数300万,约占全球30%。中国癌症新发病例和死亡人数位列全球第一。

  用于治疗新型冠状病毒mRNA疫苗加快了mRNA疫苗从实验室到临床的应用,也让mRNA技术走进大众视野。CAS统计显示,2019年底,在SARS-CoV-2疫情的刺激下,与mRNA疗法相关的已发表文献和专利申请在全球范围内迅速增加。2020年后,论文发表数量呈快速增长趋势,2021年增至3361篇,2022年增至近5000篇。2020 年之后,专利申请数量继续呈上升趋势,2021年达到382件,2022年预计将增加到510件。

  1995年,在Conry等学者在文章《Characterization of a messenger RNA polynucleotide vaccine vector》中指出,肌肉注射编码癌胚抗原的裸露RNA 可在小鼠体内引起抗原特异性抗体反应。一年之后,Boczkowski等人在《Dendritic cells pulsed with RNA are potent antigen-presenting cells in vitro and in vivo》中证明,将经mRNA 转染的树突状细胞注射到肿瘤小鼠体内可诱导T 细胞免疫反应,并抑制肿瘤生长。这些发现为探索mRNA在肿瘤治疗领域应用的有效性和可行性奠定了基础。

  合成mRNA为合成任何给定蛋白质、蛋白质片段或肽提供了模板,并适用于广泛的药物应用,包括不同形式的癌症免疫治疗。由于能够快速、大规模的良好生产规范级mRNA,mRNA不仅适用于现成的癌症疫苗,而且适用于个性化新抗原疫苗接种。

  目前,根据Beck等学者的《mRNA therapeutics in cancer immunotherapy》一文,利用mRNA 进行肿瘤免疫治疗包含多种策略,包括抗原呈递(mRNA 疫苗将癌症抗原递送至抗原呈递细胞(APC),以呈递主要组织相容性复合物I 类和II 类),辅助功能(mRNA通过与APC表达的模式识别受体结合来刺激免疫激活),抗原受体(mRNA将嵌合抗原受体CAR) 和T细胞受体等抗原受体引入淋巴细胞),以及蛋白质生产(mRNA允许免疫调节蛋白的表达,包括Toll样受体、趋化因子受体、共刺激配体、细胞因子、趋化因子和不同的单克隆抗体格式进入不同的细胞亚群)。

  王月丹表示,mRNA疫苗特别适合肿瘤疫苗开发,只需要在序列上改变,就可以生产针对不同肿瘤抗原合成不同疫苗,技术层面很容易实现。“mRNA疫苗在诱导T细胞应答中的优势更明显,因为其可以在细胞,特别是APC内表达,更容易被MHC分子提呈,因此激活T细胞的效率和稳定性比目前的抗原肽疫苗都要好得多。”

  尽管长期以来,不稳定性、先天免疫原性和体内递送效率低下等问题都在限制mRNA疫苗在治疗中的发展,经过研究人员30多年的不断探索,目前基于mRNA平台的癌症疫苗研究与应用已取得一些成就。

  2023年1月,英国政府宣布与德国公司BioNTech合作,一同测试用于治疗癌症和其他疾病的mRNA疫苗技术。这一项目的目标,是2030年前,在超过一万名英国患者中开展个性化的mRNA疗法试验,该项目最早将会于今年秋季开始。

  无独有偶,2023年2月22日,莫德纳与默沙东宣布,其肿瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157,与PD-1抗体联合辅助治疗高危黑色素瘤,获美国食品药品监督管理局(FDA)的突破性疗法认证,这是全球首个获此认证的mRNA肿瘤疫苗。

  用于治疗癌症的mRNA疫苗技术在国内也取得了一定的发展。2023年3月,由北京立康生命公司自主研发的“LK101注射液”获得国家药监局药品审评中心临床试验默示许可,这是国内第一款获批临床的个性化mRNA肿瘤疫苗。

  目前,全球已有几十项临床试验与mRNA肿瘤疫苗有关。除了涉及黑色素瘤外,还包括胰腺癌、结直肠癌等,一些试验与其他肿瘤免疫类药物联合使用。

  王月丹指出:“目前mRNA疫苗技术已经十分成熟,只要在合成mRNA时改变核苷酸的序列就可以,就像计算机代码改变其中的字符一样简单。既可以用于预防(比如WNT表位疫苗),也可以用于治疗性疫苗,甚至类似的mRNA技术可以用于体内制备CAR-T细胞治疗肿瘤。”



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